El desarrollo de medicamentos neuropsiquiátricos está lleno de fracasos en ensayos clínicos, pero Alto Neuroscience tiene como objetivo superar estos obstáculos con un enfoque de medicina de precisión que empareja a un paciente con un medicamento. Un fracaso en un ensayo clínico de un medicamento para la depresión de Alto está poniendo en duda este programa y la tecnología que es la base del enfoque de la empresa biotecnológica.
El fracaso de la Fase 2b del medicamento, ALTO-100, llega casi nueve meses después de que Alto, con sede en Mountain View, California, recaudara más de $128 millones en una OPI con un precio de $16 por acción. Las acciones de Alto abrieron el miércoles a $5.15 cada una, un 64.5% menos que el precio de cierre del martes.
La tecnología de plataforma de Alto analiza biomarcadores basados en el cerebro, buscando los biomarcadores que predicen la respuesta a un medicamento. El año pasado, un ensayo de Fase 2a abierto de ALTO-100 mostró resultados que demostraban que la pastilla tomada dos veces al día llevaba a una mejora significativa en los síntomas depresivos en pacientes caracterizados por un deterioro cognitivo, en comparación con pacientes que no tenían un deterioro cognitivo definido objetivamente.
Los resultados preliminares anunciados después del cierre del mercado del martes provienen de un ensayo de Fase 2b controlado con placebo de ALTO-100, una nueva molécula adquirida por Alto de Palisade Bio. El estudio incluyó a 301 pacientes con trastorno depresivo mayor, o TDM, definido por un biomarcador objetivo que fue evaluado antes de la aleatorización. Este biomarcador son bajos niveles de BDNF, una proteína cerebral que promueve la supervivencia y la salud de las neuronas. Los participantes incluyeron a aquellos que ya estaban tomando medicamentos para la depresión, en cuyo caso ALTO-100 fue evaluado como un complemento a esas terapias. El objetivo principal era medir el cambio en la puntuación después de seis semanas de acuerdo con una escala de calificación utilizada para evaluar los síntomas depresivos.
Sin informar cifras específicas, Alto dijo que los pacientes tratados con ALTO-100 no mostraron una mejora estadísticamente significativa en los síntomas depresivos en comparación con los que recibieron un placebo. El medicamento también no logró superar a un placebo en pacientes que recibieron el medicamento del estudio como monoterapia, que era un objetivo secundario del ensayo. Hay más en juego que el TDM. Los datos negativos podrían afectar los planes de Alto de probar el medicamento en trastorno de estrés postraumático y depresión bipolar utilizando el mismo biomarcador que el utilizado para el ensayo de TDM.
El analista de William Blair, Myles Minter, habló con ejecutivos de Alto, quienes le dijeron que el ensayo se llevó a cabo de manera adecuada y que la respuesta al placebo estaba dentro de las normas históricas. Eso es importante porque en algunos ensayos de depresión, el fármaco de prueba muestra una mejora en la tendencia pero una alta respuesta al placebo resulta en un fracaso del estudio. Si la respuesta al placebo en el ensayo de ALTO-100 fue normal, entonces es probable que el fracaso se deba a que el medicamento no funciona. La dirección de Alto reiteró a Minter que la empresa analizará el conjunto completo de datos para determinar los próximos pasos para el medicamento en el TDM.
“Si bien los datos de hoy generan un mayor escrutinio sobre el enfoque de estratificación de biomarcadores, históricamente los estudios de TDM controlados con placebo han sido de alto riesgo, y este parece no ser diferente”, escribió Minter en una nota enviada a los inversores. “Sin embargo, en nuestras conversaciones con la dirección, se mantuvo confiada en el enfoque de estratificación, y esperaremos un conjunto de datos más completo para comprender mejor este optimismo a pesar del resultado negativo de la Fase 2b”.
La estrategia de selección de pacientes de Alto aún puede demostrar su valía. Un ensayo de Fase 2b está en curso para ALTO-300 de Alto en el TDM. Esta pequeña molécula, que tiene el nombre no propietario de agomelatina, tiene aprobaciones en Europa y Australia y se vende en esos mercados por Servier. Novartis tenía los derechos de EE. UU. sobre la molécula, pero detuvo las pruebas de Fase 3 debido a la toxicidad hepática. ALTO-300 es la dosis más baja de las dos dosis que Novartis había evaluado en la Fase 3. Se espera que el ensayo de Alto, que incluyó a pacientes con un biomarcador que podría predecir la respuesta a ALTO-300, publique datos preliminares en la primera mitad de 2025.
Minter dijo que en comparación con ALTO-100, ALTO-300 ya ha demostrado eficacia antidepresiva en sus mercados comercializados. Además, el biomarcador de este medicamento es menos subjetivo que el utilizado para ALTO-100, “lo que es alentador para estratificar a los pacientes, aunque probablemente más difícil de evaluar y esperamos que los inversores sigan siendo cautelosos después del fracaso de hoy”, dijo Minter.
Hasta ahora, Alto no tiene ningún medicamento descubierto internamente. Además de ALTO-100 y ALT-300, la cartera de la empresa incluye otros dos activos con licencia en desarrollo para el TDM, ambos dirigidos a objetivos diferentes. La empresa también tiene un programa con licencia en desarrollo para la esquizofrenia. A finales del segundo trimestre de este año, Alto informó de una posición de efectivo de $193 millones, que dijo sería suficiente para financiar las operaciones hasta 2027.