Un medicamento desarrollado por Takeda Pharmaceutical para formas raras de epilepsia que son resistentes a los medicamentos anticonvulsivos ha fallado en alcanzar los objetivos principales de dos estudios pivotes controlados con placebo, un revés para un programa que el gigante farmacéutico japonés había adquirido bajo licencia para fortalecer su cartera de neurociencia.
Takeda no reveló todos los detalles en su anuncio del lunes sobre el medicamento, soticlestat. En la prueba de Fase 3 en pacientes con síndrome de Dravet, la compañía dijo que el medicamento “se quedó corto” en el objetivo principal de reducir las convulsiones. Sin embargo, Takeda también señaló resultados alentadores en las seis medidas secundarias del ensayo. En una prueba separada de Fase 3 en el síndrome de Lennox-Gastaut, Takeda dijo que el medicamento no logró el punto final primario, una medida de reducción en la frecuencia de las convulsiones.
En ambos ensayos clínicos, Takeda dijo que algunos subgrupos de pacientes preespecificados mostraron efectos de tratamiento nominalmente significativos en los puntos finales de eficacia primaria y secundaria de la impresión global de mejora del cuidador y el clínico. La compañía también señaló una mejora en la intensidad y duración de las convulsiones durante el período de tratamiento de 16 semanas. Takeda continúa analizando los datos de soticlestat. Agregó que la pastilla dos veces al día fue bien tolerada por los pacientes, mostrando un perfil de seguridad consistente con pruebas anteriores del medicamento.
Soticlestat es una pequeña molécula diseñada para bloquear la colesterol 24-hidroxilasa (CH24H), una enzima que se encuentra principalmente en el cerebro. Niveles elevados de esta enzima están asociados con la activación de receptores que juegan un papel en la epilepsia. El medicamento se originó en los laboratorios de Takeda y fue licenciado a Ovid Therapeutics en 2017. Según los términos del acuerdo, las dos compañías compartieron en el desarrollo del medicamento. En manos de Ovid, soticlestat logró el objetivo principal de reducir la frecuencia de las convulsiones en un estudio de Fase 2 en pacientes con Dravet y Lennox-Gastaut.
En 2021, Takeda pagó a Ovid $196 millones por adelantado para recuperar todos los derechos de soticlestat, que en ese momento estaba listo para pruebas de Fase 3 en Dravet y Lennox-Gastaut. El acuerdo puso a Ovid en línea para recibir hasta $660 millones en pagos por hitos dependiendo del progreso del medicamento bajo Takeda, además de regalías por las ventas si un producto aprobado llega al mercado.
Las terapias aprobadas por la FDA para Dravet incluyen Epidiolex de Jazz Pharmaceuticals, un medicamento derivado del cannabis, y Fintepla, un medicamento de UCB. Los medicamentos utilizados para tratar el síndrome de Lennox-Gastaut son antiepilépticos más antiguos. Sarah Sheikh, jefa de la unidad terapéutica de neurociencia y jefa de desarrollo global en Takeda, reconoció los resultados decepcionantes de soticlestat en los objetivos principales de la Fase 3, pero agregó que los pacientes con formas raras de epilepsia no están bien atendidos por las terapias actualmente disponibles. Los medicamentos para Dravet y Lennox-Gastaut no controlan adecuadamente las convulsiones y tienen problemas de tolerabilidad, dijo en un comunicado preparado.
“Aunque hubiéramos deseado resultados más definitivos en los puntos finales principales, nos alientan los resultados positivos vistos en la totalidad de los datos y esperamos entablar conversaciones con las autoridades sanitarias para determinar el mejor camino a seguir”, dijo Sheikh.
Es probable que la totalidad de los datos vaya más allá de los alentadores puntos secundarios del estudio de Fase 3 de Dravet e incluya los resultados positivos de la Fase 2. Takeda dijo que un análisis combinado de la cohorte de Fase 2 en Dravet y los datos de Fase 3 en esa indicación mostró una reducción desde el inicio en la frecuencia de las convulsiones clónicas en comparación con el placebo. Estos resultados son persuasivos para el analista de William Blair, Tim Lugo. En una nota enviada a los inversores el lunes, Lugo escribió que los datos generales respaldan la actividad del medicamento en el síndrome de Dravet, una forma de epilepsia en la que aproximadamente el 85% de los pacientes experimentan convulsiones que no responden a los medicamentos disponibles. En muchos casos, los pacientes pueden tomar hasta tres medicamentos anticonvulsivos al mismo tiempo. Lugo no ve un futuro para el medicamento en Lennox-Gastaut, pero agregó que un camino a seguir en Dravet dependería de la flexibilidad regulatoria y el compromiso de Takeda.
“Aunque creemos que los datos son claramente sugestivos de la actividad de soticlestat en [el síndrome de Dravet], con datos mixtos, tenemos menos certeza de que una empresa farmacéutica multinacional como Takeda será agresiva en el frente regulatorio y vemos un riesgo incremental para el activo en manos de Takeda”, dijo Lugo.
En cuanto a Ovid, el dinero de la venta de los derechos de soticlestat se ha utilizado para construir una cartera de medicamentos más diversificada. El año pasado, la compañía adquirió los derechos de un inhibidor de ROCK2 de Graviton Biosciences, ahora llamado OV888, que está en desarrollo clínico en etapas tempranas para tratar malformaciones cavernosas cerebrales. El acuerdo también otorga a Ovid los derechos a la biblioteca de inhibidores de ROCK2 de Graviton para otros trastornos raros del sistema nervioso central. Este programa está en camino de publicar datos de Fase 1 pronto, allanando el camino para el inicio de un ensayo clínico de Fase 2 más adelante este año y se espera que produzca datos en la primera mitad de 2026. Otro programa, OV239, se espera que informe datos de Fase 1 en la segunda mitad de este año. Licenciado por la Universidad Northwestern, este medicamento es un inhibidor de GABA-aminotransferasa en desarrollo para convulsiones refractarias.
Un acuerdo de 2022 con AstraZeneca trajo a Ovid moléculas pequeñas preclínicas con posibles aplicaciones que incluyen la epilepsia. El más avanzado de ellos es un activador para el cotransportador 2 de cloruro de potasio (KCC2), un objetivo en el cerebro asociado con muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Ovid planea presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación para este candidato a fármaco, OV350, en una indicación psiquiátrica aún no revelada en la segunda mitad de este año. Ovid dijo el lunes que proyecta que sus reservas de efectivo respaldarán a la compañía hasta la primera mitad de 2026, cuando se espera que sus programas más avanzados tengan actualizaciones clínicas.
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