Un medicamento de Ionis Pharmaceuticals en desarrollo para el síndrome de Angelman ha mostrado resultados de ensayos clínicos de fase intermedia que muestran mejoras en una variedad de medidas de este raro trastorno neurodesarrollo mental, y la compañía ahora planea avanzar en la terapia a las pruebas de fase 3.
Angelman es un trastorno hereditario que se presenta en la infancia y conduce a discapacidad intelectual, deterioro muscular, problemas de equilibrio y convulsiones. Los pacientes típicamente desarrollan poca o ninguna capacidad verbal. Mientras que los pacientes con Angelman pueden ser tratados con medicamentos que manejan algunos de estos síntomas, no hay terapias aprobadas por la FDA para la enfermedad en sí.
Los resultados anunciados el lunes para el medicamento, ION582, provienen de la parte de dosis múltiples ascendentes de un ensayo clínico de fase 1/2. El estudio de etiqueta abierta evaluó tres dosis del medicamento, que se administra como una inyección intratecal una vez al mes. El estudio reclutó a 51 pacientes de entre 2 y 50 años. Ionis dijo que el 97% de los participantes que recibieron las dosis intermedias y altas vieron mejoras según una escala utilizada para evaluar los síntomas de Angelman.
Carlsbad, con sede en California, Ionis también dijo que la terapia fue segura y bien tolerada en las tres dosis. Ningún paciente interrumpió el estudio del medicamento. Los resultados detallados se presentarán el miércoles durante la Conferencia Familiar de la Fundación del Síndrome de Angelman de 2024 en Sandusky, Ohio.
Ionis se especializa en el desarrollo de medicamentos en la clase de medicamentos genéticos conocidos como oligonucleótidos antisentido. Angelman es causada por la pérdida de función en el gen UBE3A heredado maternamente. Los niños también heredan una copia paterna del gen UBE3A. Pero en la impronta genómica, el proceso en el que se expresa una copia de un gen y la otra no, el gen UBE3A paterno es el que se silencia. El medicamento de Ionis está diseñado para desilenciar el gen UBE3A paterno para aumentar la producción de la proteína UBE3A en el cerebro.
ION582 proviene de los laboratorios de Ionis y fue desarrollado en colaboración con Biogen desde 2013. La colaboración ya ha llevado a las terapias aprobadas por la FDA, Spinraza para la atrofia muscular espinal y Qalsody para la esclerosis lateral amiotrófica. En mayo, Ionis informó datos preliminares positivos para el programa de Angelman. Pero la compañía también reveló que Biogen decidió no ejercer su opción de licenciar este candidato a medicamento. Eso deja a Ionis responsable de financiar y llevar a cabo la prueba de fase 3 de ION582.
Ionis enfrenta una posible competencia en Angelman. Ultragenyx Pharmaceutical también está desarrollando una terapia de oligonucleótidos antisentido diseñada para activar el gen UBE3A paterno. En abril, Ultragenyx presentó datos de la fase 1/2 en la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología que mostraban una “mejora rápida y clínicamente significativa”. Sin embargo, la compañía ha reportado dos participantes en el estudio que tenían debilidad moderada o leve en las extremidades inferiores. Este problema se resolvió y los pacientes siguen en el estudio.
Las comparaciones entre ensayos siempre vienen con advertencias. En una nota enviada a los inversionistas, el analista de Leerink Partners Joseph Schwartz escribió que las diferentes características basales, medidas de resultados, horarios de dosificación y puntos temporales hacen que sea particularmente difícil comparar los resultados de la fase 1/2 de Angelman de Ionis y Ultragenyx. Sin embargo, dijo que los resultados de la terapia de Ionis parecen ser aproximadamente comparables o incluso ligeramente mejores en función de la magnitud de la mejora. Con resultados de eficacia comparables, los factores diferenciadores podrían ser la frecuencia de dosificación y la seguridad. Pero agregó que todavía es temprano para elegir un ganador, ya que ambos programas deben pasar por pruebas pivote.
El analista de William Blair, Myles Minter, dijo en una nota de investigación que la consistencia de los resultados de ION582 en su pequeño estudio indica que la terapia de Ionis está proporcionando beneficio clínico.
“Si bien está ligeramente detrás de un programa paralelo de Ultragenyx, Ionis ha cerrado en gran medida la brecha en el tiempo de desarrollo y podría diferenciarse desde una perspectiva de seguridad, haciendo de ION582 un activo atractivo para el crecimiento futuro dada la falta de terapias aprobadas para la indicación actualmente”, dijo Minter.
Con los resultados positivos de la fase 1/2 de ION582 en mano, Ionis dijo que ahora planea hablar con los reguladores sobre el diseño de un ensayo de fase 3. La compañía espera comenzar este estudio en la primera mitad de 2025. Ultragenyx ya ha discutido sus datos con la FDA y dijo que planea comenzar un estudio de fase 3 para finales de este año. La compañía con sede en Novato, California, dijo que este estudio controlado por placebo reclutará aproximadamente 120 pacientes con Angelman. El objetivo principal será medir la mejora en la cognición a las 48 semanas. Los pacientes en el grupo de control serán elegibles para pasar al grupo de tratamiento después de que finalice el período a ciegas.
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