Un paciente ha fallecido después de recibir tratamiento con Elevidys, el producto de Sarepta Therapeutics que es la única terapia génica aprobada por la FDA para la distrofia muscular de Duchenne, la compañía reveló el martes.
El paciente, un joven, sufrió insuficiencia hepática aguda después de recibir la terapia, dijo Sarepta. La lesión hepática es un riesgo de complicación conocido de Elevidys y otras terapias génicas que utilizan un virus adenoasociado (AAV) para administrar el tratamiento a las células. Ese riesgo ya está mencionado en la etiqueta de Elevidys. Pero la insuficiencia hepática aguda que lleva a la muerte no se había reportado previamente en las pruebas clínicas o el uso del mundo real de Elevidys.
Sarepta dijo que las pruebas revelaron que el paciente fallecido había tenido una infección reciente por citomegalovirus (CMV) que el médico tratante identificó como un factor contribuyente potencial a la muerte. Esta infección puede dañar el hígado, lo que lleva a la hepatitis por CMV, que puede volverse fatal en aquellos con sistemas inmunológicos debilitados.
En Duchenne, las mutaciones genéticas llevan a la deficiencia de una proteína muscular clave llamada distrofina. Esta enfermedad rara, que afecta principalmente a niños, lleva a una función muscular progresivamente empeorando que típicamente priva a los pacientes de la habilidad de caminar para la edad de 12 años. La función pulmonar y cardíaca en declive puede llevar a la muerte en los 20s o tempranos 30s de un paciente.
Elevidys hace que las células musculares de un paciente produzcan una versión más pequeña de la distrofina. La terapia génica ganó la aprobación acelerada de la FDA en 2023, pero luego falló en su prueba confirmatoria de Fase 3. El pasado junio, Elevidys convirtió su estatus en aprobación completa de la FDA para pacientes que aún pueden caminar. Para pacientes no ambulatorios, el estatus de la terapia es una aprobación acelerada que requiere otro estudio confirmatorio. La decisión fue controversial y solo se dio después de que un alto funcionario de la FDA anulara al personal de la agencia con respecto a la eficacia de la terapia génica.
En enero, Sarepta informó nuevos resultados de Fase 3 mostrando que los participantes en la segunda parte del estudio de dos partes mostraron mejoría medida a un año, de acuerdo a una evaluación de calificación para pacientes de Duchenne. No se reportaron nuevas señales de seguridad en ese momento.
Las acciones de Sarepta bajaron alrededor del 20% luego del anuncio de la fatalidad el martes, pero los analistas que siguen a la compañía describieron la reacción de los inversionistas como exagerada. El analista de William Blair, Sami Corwin, dijo en una nota de investigación que esta es la primera muerte relacionada con Elevidys. También se han reportado fatalidades después del lanzamiento de Zolgensma de Novartis, una terapia génica entregada por AAV para la atrofia muscular espinal. Añadió que la infección por CMV reciente podría haber exacerbado la condición del paciente de Duchenne, sugiriendo que se podrían usar medidas de detección de seguridad adicionales para prevenir futuras muertes.
La edad del paciente pudo haber sido un factor contribuyente, dijo el socio de Leerink Partners Joseph Schwartz en una nota de investigación. Los pacientes de Duchenne más viejos tienen una mayor morbilidad. Además, Elevidys se dosifica según el peso del paciente. Un paciente más viejo y más pesado requeriría una dosis más alta. La gerencia de Sarepta dijo a Leerink que creen que este caso es “muy único”, reiterando que esta es la primera fatalidad en más de 800 pacientes que recibieron Elevidys en pruebas clínicas o como terapia recetada.
“Aunque reconocemos que efectos secundarios tan severos asociados con mortalidad pueden ser alarmantes y hacer que la comunidad cuestione el riesgo/beneficio de tratar a pacientes mayores, creemos que la incidencia general muy baja que estimamos en menos del 0.125% basada en la exposición agregada hasta la fecha es alentadora”, escribió Schwartz. “Aunque menos pacientes no ambulatorios han sido tratados con Elevidys hasta ahora (más de 100 desde junio de 2024), la tasa sigue siendo menos del 1%, lo que aún se puede considerar bajo”.
Schwartz dijo que mientras Elevidys continúa teniendo un perfil de riesgo/beneficio favorable, la fatalidad podría impulsar a las compañías que desarrollan terapias génicas de próxima generación para Duchenne. Regenxbio y Solid Biosciences utilizan cápsides y transgenes diferentes en sus respectivas terapias génicas.
El mayor riesgo para los pacientes de Duchenne no ambulatorios parece tener precedente. En 2021, un paciente tratado con una terapia génica experimental de Pfizer para Duchenne murió en un ensayo clínico, lo que llevó a una suspensión clínica. El estudio inscribió a pacientes ambulatorios y no ambulatorios; Pfizer dijo que la muerte del paciente fue en la cohorte no ambulatoria. Aunque Pfizer luego recibió autorización para reanudar las pruebas, la terapia génica falló en la Fase 3. El verano pasado, Pfizer discontinuó este programa.
Sarepta dijo que ha informado la fatalidad a las autoridades sanitarias y la compañía tiene la intención de actualizar la información de prescripción para representar el evento. La compañía también ha informado a los investigadores de ensayos clínicos y a los médicos recetantes.
