Synuclein alfa (SNCA) es una proteína misteriosa. Está presente en células saludables pero no sabemos qué hace allí. Es conocida por su participación en enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad. Hace veintisiete años, los investigadores asociaron por primera vez SNCA con la enfermedad de Parkinson. Las personas con esta enfermedad pierden neuronas que se comunican entre sí utilizando la dopamina como neurotransmisor en una parte de sus cerebros.
Estas neuronas dopaminérgicas se han encontrado que contienen masas agregadas de proteínas llamadas cuerpos de Lewy. La mayoría de estas proteínas son SNCA.
Desde entonces, los investigadores han informado de SNCA en agregados similares en los cerebros de personas con otras enfermedades neurodegenerativas también. Pero su presencia es más prominente en cerebros con Parkinson.
SNCA es abundante en neuronas, especialmente en neuronas dopaminérgicas. Se encuentra cerca de los núcleos de estas células y en las uniones entre dos neuronas. Es capaz de desplegarse incorrectamente y de formar estructuras filamentosas. Por lo tanto, a diferencia de la mayoría de las otras proteínas, que adquieren estructuras tridimensionales predecibles, SNCA puede plegarse de múltiples formas. Las proteínas mal plegadas no funcionan correctamente.
Pero más allá de estas observaciones, los investigadores no entienden la dinámica de la formación de estos agregados y cómo afectan exactamente a las neuronas.
Dos poblaciones
Un estudio reciente del laboratorio de Swasti Raychaudhuri en el CSIR-Centro de Biología Celular y Molecular, Hyderabad, publicado en la Revista de Ciencias Celulares, informó dos formas en que SNCA está presente como agregados en las células: uno que interfiere con la integridad estructural de los núcleos celulares y otro que permite a la célula degradar proteínas mal plegadas. Los investigadores encontraron que los primeros están relacionados con estados de enfermedad mientras que los segundos son importantes para las células saludables.
Como tal, el estudio destaca la importancia de encontrar un equilibrio entre estas dos poblaciones de SNCA para manejar la enfermedad de Parkinson.
Los investigadores cultivaron neuronas fuera de un cuerpo vivo, proporcionándoles nutrientes en un entorno de laboratorio. En estas neuronas, crearon artificialmente estructuras que se asemejan a los cuerpos de Lewy agregando una cierta cantidad de SNCA mal plegada, llamados semillas.
Con el tiempo, encontraron dos poblaciones de SNCA en las células: una estaba alrededor de los núcleos, con forma de filamentos de varias micras de largo, muy similares a los cuerpos de Lewy. La otra población también estaba alrededor de los núcleos, pero en forma de grupos mucho más pequeños llamados agresomas. Tales agresomas se forman cuando las células localizan proteínas mal plegadas en un pequeño grupo (como recoger la basura en una esquina) para su procesamiento posterior.
Incumplimiento del núcleo
Notaron que las estructuras similares a cuerpos de Lewy se formaban muy lentamente. La mayor parte del tiempo, los agresomas tomaban las proteínas SNCA y no permitían que las estructuras similares a cuerpos de Lewy crecieran. Pero en su experimento, cuando los investigadores sembraban repetidamente neuronas con SNCA mal plegada, las estructuras similares a cuerpos de Lewy se formaban más rápidamente y crecían lo suficiente como para afectar otras partes de la célula. En un momento dado, se volvieron demasiado abundantes para que los agresomas mitigaran su prevalencia.
Las estructuras agrandadas similares a cuerpos de Lewy estaban situadas en la periferia de los núcleos de las células, y los investigadores argumentaron que esto dañaba el envoltorio nuclear. A veces, las estructuras también entraban en el núcleo roto.
Un núcleo es el centro de control de la célula. Contiene el material genético de la célula y es el lugar de mantenimiento de este material genético y su utilización para hacer proteínas. Por lo tanto, es lógico que la acumulación de SNCA mal plegada vuelva disfuncional al núcleo y eventualmente lo mate. Además, las estructuras similares a cuerpos de Lewy pueden pasar de una célula a otra, por lo que el efecto podría propagarse a las células vecinas también.
El equipo del Dr. Raychaudhuri fue capaz de verificar sus hallazgos en ratones con estructuras similares a cuerpos de Lewy en sus cerebros. Informaron que la creciente prevalencia de estas estructuras inducía condiciones que imitaban la enfermedad de Parkinson. También encontraron que todas las células afectadas también tenían envoltorios nucleares dañados.
¿Un objetivo terapéutico?
Muchos investigadores de la enfermedad de Parkinson se centran en reducir la prevalencia de SNCA en las neuronas como medida terapéutica. Los investigadores están abordando esto de varias maneras, pero aún no han encontrado una que haya sido aprobada para la venta.
Una forma es reducir el contenido de SNCA en las células. Una población más pequeña de SNCA significa menos SNCA mal plegada también. Los investigadores han logrado esto deteniendo que el gen SNCA se exprese o destruyendo la proteína SNCA dentro de las células, una vez que las células las producen. Sin embargo, cualquiera de estas intervenciones debe ocurrir solo en ubicaciones selectas: si se elimina todo el SNCA en todas partes, el cuerpo animal morirá.
Otra solución viable ha sido utilizar una herramienta de silenciamiento génico, como CRISPR-Cas9, en una ubicación precisa. Los investigadores han probado este método en cultivos celulares y animales modelo. Pero un desafío significativo es cruzar la barrera hematoencefálica, un líquido que filtra la sangre que va al cerebro, y que también impediría que un componente CRISPR pase a través.
Para superar esta barrera, algunos investigadores han intentado inyectar moléculas que inhiben el gen SNCA a través del cráneo, directamente en la región cerebral deseada. Otros han utilizado pequeñas moléculas como virus modificados para superar la barrera. Algunos investigadores también han identificado enzimas que degradan proteínas en células cerebrales seleccionadas, pero con eficacia variable.
Otra posibilidad es detener que SNCA forme grandes agregados. El Dr. Raychaudhuri ha sugerido equilibrar la población de SNCA entre agresomas y cuerpos de Lewy. Cuanto más SNCA vaya a los agresomas, menos estará disponible para formar cuerpos de Lewy. Cómo se puede lograr esto aún se está trabajando.
Incluso si alguno de estos métodos tiene éxito, transformará la forma en que se trata la enfermedad de Parkinson hoy en día. Hoy en día, el Parkinson se trata sintomáticamente aumentando los niveles de dopamina o, más drásticamente, trasplantando nuevas neuronas en lugar de las muertas. Una solución basada en SNCA es más deseable porque ofrece una resolución más sostenible.
Somdatta Karak, PhD, dirige la comunicación científica y la divulgación pública en el CSIR-Centro de Biología Celular y Molecular.