La obesidad tiene muchos impulsores, pero para aquellos con un trastorno metabólico raro en particular, la causa raíz es genética. Estos pacientes desarrollan un hambre voraz insatisfecha por cualquier cantidad de comida. La constante alimentación y el comportamiento de búsqueda de alimentos llevan a las familias y cuidadores a restringir el acceso a los alimentos mediante el bloqueo de refrigeradores, despensas e incluso botes de basura.
Esta enfermedad rara, el síndrome de Prader-Willi, ha sido descrita en la literatura médica durante casi 70 años. Pero incluso a medida que crecía la comprensión médica del trastorno, los esfuerzos para desarrollar un medicamento para tratarlo han fallado, hasta ahora. El medicamento Vykat XR de Soleno Therapeutics ha recibido la primera aprobación de la FDA para Prader-Willi. La decisión regulatoria anunciada el miércoles pasado cubre el tratamiento del hambre excesiva, llamada hiperfagia, en pacientes de Prader-Willi de 4 años en adelante.
Prader-Willi, nombrado en honor a los médicos suizos que describieron el trastorno en un artículo publicado en 1956, es causado por la falta de expresión de ciertos genes que juegan un papel en la regulación de los sentimientos de hambre y saciedad. Los pacientes de Prader-Willi enfrentan un mayor riesgo de problemas cardiometabólicos y otras complicaciones derivadas de la obesidad. Soleno, con sede en Redwood City, California, estima que entre 300,000 y 400,000 personas en todo el mundo tienen el trastorno. Los signos de la enfermedad suelen comenzar a manifestarse cuando el paciente tiene 7 u 8 años, pero pueden ocurrir antes, dijo el CEO de Soleno, Anish Bhatnagar, durante una llamada de conferencia el miércoles por la noche.
“Esto es básicamente tu cerebro diciéndote que estás muriéndote de hambre a pesar de haber comido”, dijo. “La hiperfagia es una condición verdaderamente terrible para la cual no han existido tratamientos aprobados hasta la aprobación de Vykat XR de hoy”.
El ingrediente farmacéutico principal de Vykat es el diazóxido colina. El diazóxido es un medicamento de más de 50 años que todavía se usa hoy en día para tratar la hipoglucemia causada por el hiperinsulinismo. Este medicamento genérico, comercializado por Teva Pharmaceutical como Proglycem, es una suspensión oral que se toma tres veces al día. El medicamento de Soleno está formulado en una tableta de liberación prolongada que conduce a concentraciones más bajas en la sangre en comparación con Proglycem. Esta propiedad permite la liberación gradual del ingrediente activo, lo que permite la dosificación una vez al día.
La forma exacta en que Vykat funciona para tratar la hiperfagia es desconocida. Pero el diazóxido colina activa los canales de potasio que desempeñan un papel central en la regulación de varios procesos fisiológicos. En Prader-Willi, estos procesos pueden contribuir al aumento del apetito y otras manifestaciones de esta enfermedad, según Soleno en su informe anual. Apuntar a los canales de potasio en el cerebro, el páncreas y el tejido adiposo, ofrece el potencial de reducir el apetito y la búsqueda agresiva de alimentos, al tiempo que reduce la acumulación de grasa corporal en exceso y la progresión hacia la resistencia a la insulina.
El medicamento de Soleno falló en su primer test pivotal. En un estudio de Fase 3 de 13 semanas, controlado con placebo y con 127 pacientes, los resultados publicados en 2020 mostraron que el medicamento no cumplió el objetivo de mostrar un cambio estadísticamente significativo en la hiperfagia. Pero basándose en mejoras significativas en los objetivos secundarios, la compañía analizó los datos recopilados antes del inicio de la pandemia de Covid-19. Este análisis mostró una significación estadística en el objetivo principal y todos los objetivos secundarios. Además, el estudio de extensión de etiqueta abierta mostró una reducción estadísticamente significativa en las puntuaciones de hiperfagia y otras medidas de Prader-Willi en comparación con la historia natural de la enfermedad.
Con el acuerdo de la FDA, Soleno modificó el protocolo del estudio para centrarse en los pacientes en el estudio de extensión de etiqueta abierta. Estos 77 pacientes habían recibido el medicamento del estudio durante un promedio de 3.3 años. Los participantes fueron asignados al azar para seguir recibiendo Vykat o ser retirados del medicamento del estudio y cambiados a placebo. Los resultados mostraron que aquellos que cambiaron a placebo experimentaron un deterioro estadísticamente significativo de la hiperfagia en comparación con aquellos que continuaron recibiendo Vykat. Estos resultados fueron la base para la presentación a la FDA.
Prader-Willi ha sido un área difícil para la investigación de medicamentos. Zafgen y Millendo Therapeutics detuvieron el trabajo en sus respectivos medicamentos de Prader-Willi tras contratiempos en los ensayos clínicos. Levo Therapeutics desarrolló un medicamento destinado a aumentar los niveles de oxitocina, una hormona que regula el apetito. En 2022, la FDA rechazó el medicamento de Levo y solicitó otro ensayo clínico. Ese programa está ahora en desarrollo clínico de fase avanzada bajo otra compañía, Acadia Pharmaceuticals.
Aardvark Therapeutics, que recaudó $94 millones en su OPI el mes pasado, está tomando otro enfoque para Prader-Willi. El medicamento de la compañía se une a los receptores TAS2 en el intestino para provocar la secreción de hormonas que suprimen el hambre. Una prueba de fase 3 de la píldora de dos veces al día de Aardvark está en curso en pacientes que tienen hiperfagia asociada con Prader-Willi; se esperan datos preliminares en 2026.
Soleno espera que Vykat se lance en abril. Este medicamento, que se dosifica según el peso del paciente, estará disponible en tres concentraciones. El precio de lista del producto es de $5.92 por mg. Según el peso promedio de los pacientes en el ensayo clínico, el costo anual es de aproximadamente $466,200. Pero la Directora Comercial Principal, Meredith Manning, dijo que la compañía espera que la adopción inicial del nuevo medicamento esté impulsada por niños y adultos jóvenes que pesan menos que el peso promedio en el ensayo clínico, lo que resultará en un menor costo.
Manning dijo que Soleno está hablando con los pagadores para asegurar una cobertura integral. Debido a que Vykat es un producto para enfermedades raras, espera que los pagadores requieran una autorización previa y una confirmación genética de la enfermedad. Soleno también tiene como objetivo llevar Vykat a los pacientes de Prader-Willi en otros mercados. Se planea una presentación regulatoria europea para el segundo trimestre de este año. Bhatnagar dijo que la decisión sobre si buscar socios para la comercialización fuera de los EE. UU. se tomará después de esa presentación.
Basándose en un análisis de datos de reclamaciones médicas, Soleno calcula que hay alrededor de 12,000 pacientes de Prader-Willi en los EE. UU. Se estima que 10,000 de estos pacientes son elegibles para Vykat según la etiqueta del producto. Aunque el diazóxido ya está disponible a través de Proglycem de Teva, la etiqueta de Vykat advierte contra la sustitución del medicamento genérico de menor costo por el nuevo producto de Soleno. Bhatnagar señaló que hay diferencias en las propiedades del medicamento y en la forma en que cada medicamento actúa en el cuerpo.
“Nos preguntan todo el tiempo, ¿alguien puede usar la suspensión oral de diazóxido?”, dijo. “La respuesta, con la que la FDA está de acuerdo, es que no se puede, porque los perfiles farmacocinéticos son muy diferentes”.
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