Biohaven está al borde de presentar una solicitud de aprobación de medicamento en un trastorno neurodegenerativo raro que actualmente no tiene terapias aprobadas, un desarrollo sorprendente para una molécula con una larga lista de contratiempos en ensayos clínicos y regulaciones, incluida la negativa de la FDA a revisar la píldora hace más de un año.
Pero Biohaven no renunció al medicamento, y al parecer, tampoco lo hizo la FDA. La agencia está acogiendo más datos del mundo real para generar la evidencia de sus decisiones regulatorias. Basado en un diseño de ensayo clínico y puntos finales que fueron bendecidos por el regulador, este enfoque para el medicamento de Biohaven, troriluzole, llevó a más datos, nuevos análisis y resultados positivos en el tratamiento de la enfermedad neurológica ataxia espinocerebelosa (SCA).
Troriluzole es un profármaco, un compuesto que se convierte en un medicamento activo dentro del cuerpo. Según Biohaven, con sede en New Haven, Connecticut, esta píldora diaria trata enfermedades al reducir los niveles sinápticos de glutamato, un neurotransmisor. Aunque este químico cerebral es clave para la función cerebral, el exceso de glutamato está asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, el trabajo anterior de Biohaven con la molécula tanto en ansiedad como en la enfermedad de Alzheimer terminó fallando en ensayos pivotales. Un ensayo de fase 3 está en curso para probar la molécula en trastorno obsesivo compulsivo.
SCA es un grupo de trastornos neurodegenerativos hereditarios caracterizados por la pérdida progresiva del control motor voluntario y la atrofia del cerebelo, el tronco encefálico y la médula espinal. La enfermedad afecta la movilidad, ya que los pacientes caen con frecuencia y eventualmente deben usar una silla de ruedas. La enfermedad también causa problemas de habla, dificultad para tragar y muerte prematura. SCA, que suele presentarse en la adultez temprana, afecta a un estimado de 15,000 pacientes en los EE. UU. y 24,000 en Europa y el Reino Unido, según una presentación a inversores de Biohaven.
En 2022, Biohaven informó datos preliminares de la Fase 3 que mostraban que troriluzole fracasó en un estudio de Fase 3 en SCA. Biohaven atribuyó este resultado a una progresión de la enfermedad menor de la esperada en el grupo de placebo durante el curso del estudio. Sin embargo, la compañía señaló que un análisis post-hoc encontró un efecto del tratamiento en pacientes con SCA tipo 3, el más común de los más de 40 tipos de SCA.
El año pasado, Biohaven presentó una nueva solicitud de medicamento buscando la aprobación en pacientes adultos con SCA3. Esta solicitud ni siquiera llegó al punto de una revisión de la FDA. El regulador envió a Biohaven una carta de no presentación, señalando que el medicamento no cumplió con el objetivo principal de su estudio pivotal.
Las discusiones con la FDA llevaron a Biohaven a diseñar un nuevo protocolo que utilizaba evidencia del mundo real para evaluar la eficacia de troriluzole. Los pacientes tratados con el fármaco del estudio se compararon con dos grupos de control externo de historial natural emparejados por características basales, una cohorte en los EE. UU. y otra en Europa. Este análisis incorpora nuevos datos que no estaban disponibles para la nueva solicitud de medicamento de 2023. Mientras que el estudio inicial de Fase 3 abarcaba 48 semanas, el nuevo estudio de evidencia del mundo real tiene datos que abarcan tres años. El objetivo principal es medir el cambio en la puntuación, desde el inicio, según una escala utilizada para evaluar la gravedad y progresión de la SCA. Estos son los resultados presentados el lunes.
Según Biohaven, los resultados preliminares muestran que el estudio logró el objetivo principal al mostrar un beneficio estadísticamente significativo y sostenido medido en los años uno, dos y tres en todos los tipos de SCA en comparación con los controles de historial natural. La compañía agregó que los datos en múltiples análisis demuestran una tasa de declive 50% a 70% más lenta y clínicamente significativa en comparación con los pacientes no tratados. Eso se traduce en un retraso de uno y medio a dos años en la progresión de la enfermedad durante el período de estudio de tres años. El fármaco del estudio fue seguro y bien tolerado por los participantes del estudio.
Basándose en estos resultados positivos, los ejecutivos de Biohaven dicen que ahora planean buscar la aprobación de la FDA para troriluzole como tratamiento para todos los tipos de SCA. La compañía espera presentar una nueva solicitud de medicamento en el cuarto trimestre de este año. El año pasado, Biohaven presentó una solicitud de autorización de comercialización en Europa para troriluzole en SCA. Esa solicitud aún está bajo revisión.
En una nota enviada a los inversores, los analistas de William Blair escribieron que están alentados por el grado en que la orientación de la FDA se incorporó en el diseño del ensayo de troriluzole. Sin embargo, también esperan que el regulador convoque a una reunión del comité asesor para discutir las diferencias entre el estudio de Fase 3 fallido y el estudio positivo de comparación de historial natural. Otros temas de discusión potenciales incluyen las diferencias en el estándar de atención para los sujetos en los estudios de historial natural que se iniciaron hace 15 a 20 años.
“En general, estamos alentados por las señales consistentes de beneficio en todas las medidas en el estudio en una población con opciones de tratamiento extremadamente limitadas en una enfermedad progresiva”, dijeron los analistas de William Blair.
Marc Goodman de Leerink Partners ofreció una opinión más cautelosa sobre los resultados. Aunque reconoció que el ensayo de evidencia del mundo real se basaba en aportes de la FDA, el medicamento lleva un “riesgo regulatorio significativo” a la luz de sus fracasos en la Fase 2/3 y Fase 3. Goodman también señaló que el medicamento recibió una carta de no presentación basada en los análisis de subgrupos. También espera que se celebre una reunión del comité asesor para discutir el paquete de datos mixtos y el diseño del ensayo clínico de evidencia del mundo real.
Imagen: koto_feja, Getty Images”