Mucho antes de que un humano reciba la primera dosis de un medicamento experimental, se evalúa en un animal para probar la toxicidad. Los monos son a menudo elegidos por sus similitudes genéticas con los humanos, y los resultados seguros en esta investigación preclínica pueden allanar el camino para un ensayo en humanos. Hace casi 20 años, un medicamento con anticuerpos que no mostró efectos tóxicos en los monos provocó una respuesta inmune excesiva y complicaciones potencialmente mortales en todos los voluntarios humanos sanos que lo recibieron. Nadie murió, pero estos participantes en el estudio sufrieron lesiones permanentes.
La investigación posterior encontró una diferencia clave entre los monos cynomoglus y los humanos en la expresión del receptor que el medicamento TGN1412 estaba dirigido. Este anticuerpo monoclonal (mAb), descubierto y desarrollado por la desaparecida empresa biotecnológica TeGenero, sigue siendo un importante caso de estudio de la industria biofarmacéutica que demuestra las limitaciones de la investigación preclínica. También es uno de los ejemplos citados por la FDA al anunciar un renovado impulso para llevar las pruebas y revisiones de medicamentos experimentales lejos de las pruebas en animales, centrándose en otros métodos que reflejen mejor a los humanos.
“Esa tragedia destacó las limitaciones de los modelos animales para ciertos mAb que activan el sistema inmunológico y estimuló los esfuerzos para desarrollar ensayos in vitro que predigan mejor las respuestas humanas”, dijo la FDA en un documento que describe su estrategia.
La eliminación gradual de las pruebas en animales comenzará con los medicamentos biológicos, como los anticuerpos monoclonales, dijo la FDA el jueves. En lugar de esta investigación clínica, la agencia alienta a las compañías farmacéuticas a utilizar alternativas, como los organoides, una masa de células cultivadas artificialmente que se asemeja a un órgano, y sistemas organo-en-un-chip que imitan órganos humanos como una forma de probar la seguridad de un medicamento (aquí hay un ejemplo de investigación del cuerpo-en-un-chip en el Instituto de Medicina Regenerativa de Wake Forest). Otros métodos incluyen la modelación por computadora y la inteligencia artificial para predecir el comportamiento de un medicamento, simulando cómo se distribuye un anticuerpo por todo el cuerpo y prediciendo los efectos secundarios.
La FDA dijo que espera que estos cambios se implementen en los próximos tres años. La implementación comenzará de inmediato para las solicitudes de nuevos medicamentos en investigación, donde se alienta la inclusión de estos datos de “Nuevas Metodologías de Enfoque”, o NAMS, dijo la agencia. Para el análisis de eficacia, la FDA comenzará a utilizar datos de seguridad del mundo real preexistentes de otros países que tengan estándares regulatorios comparables y donde un medicamento ya haya sido estudiado en humanos. En un comunicado, el Comisionado de la FDA, Martin Makary, dijo que este enfoque permitirá a los fabricantes de medicamentos evitar las pruebas en animales de medicamentos que ya tengan amplios datos humanos a nivel internacional.
“Al aprovechar la modelación computacional basada en IA, las pruebas de laboratorio basadas en modelos de órganos humanos y los datos humanos del mundo real, podemos proporcionar tratamientos más seguros a los pacientes de manera más rápida y confiable, al tiempo que también reducimos los costos de I+D y los precios de los medicamentos”, dijo Markary.
Para los medicamentos que aún requieren pruebas en animales, la FDA dijo que los pasos intermedios pueden implicar la mejora de esos métodos de pruebas para reducir el número de animales probados y llevar a cabo procedimientos menos severos. En el frente regulatorio, la FDA dijo que actualizará las pautas para permitir la consideración de los datos generados por estos nuevos métodos. Por ejemplo, las compañías que presenten datos sólidos de seguridad de pruebas no animales pueden recibir una revisión simplificada, creando un incentivo para invertir en estas nuevas plataformas de pruebas.
En una nota enviada a los inversores el viernes, Leerink Partners dijo que el anuncio de la FDA “es más relaciones públicas que un cambio en la política”. La firma agregó que espera un impacto mínimo a corto plazo en las pruebas preclínicas farmacéuticas. Los modelos no animales ya se utilizan para las presentaciones biológicas a la agencia, mientras que las compañías de terapia celular y génica ya utilizan modelos de organoides para probar la potencia, dijo Leerink. Los enfoques alternativos se reflejan en la guía preliminar de la FDA de 2023 que aconseja fuertemente el uso mínimo de animales para estos fines. Esa guía siguió a la Ley de Modernización de la FDA 2.0, firmada en ley en 2022, que autorizaba alternativas a las pruebas en animales para evaluar la seguridad y eficacia de un medicamento.
“Cuando los anticuerpos monoclonales no son reactivos en modelos animales, la FDA ya acepta datos in vitro de modelos como los organoides combinados con la escalada de dosis humana que comienza en dosis muy bajas”, dijo Leerink.
A largo plazo, Leerink dijo que las acciones de la FDA podrían acelerar la innovación en modelos preclínicos y estimular el cambio dentro de la agencia. Esa visión es compartida por un ex funcionario de la FDA que habló con la firma. El funcionario dijo a Leerink que el enfoque de liderazgo senior de la agencia puede ser el impulso necesario para convencer a los toxicólogos conservadores de la FDA a cambiar. Sin embargo, el éxito probablemente requerirá financiación del Congreso y asociaciones público-privadas para recopilar y analizar datos. El ex funcionario advirtió que el esfuerzo de eliminación de las pruebas en animales podría verse afectado por cualquier muerte de pacientes asociada con un medicamento probado utilizando un modelo prematuramente adoptado.
People for the Ethical Treatment of Animals aplaudió el anuncio de la FDA. En un comunicado por correo electrónico, la Vicepresidenta Senior de PETA, Kathy Guillermo, lo calificó como un paso significativo hacia el cumplimiento del compromiso de la agencia de reemplazar el uso de animales, un objetivo que su organización ha trabajado arduamente para promover.
“Todo uso de animales, incluidas las pruebas fallidas de vacunas y otros en monos en los centros de primates financiados por el gobierno, debe terminar, y estamos pidiendo a la FDA que adopte aún más la ciencia del siglo XXI”, dijo.
La FDA dijo que organizará un taller público más adelante este año para discutir la eliminación de las pruebas en animales y recopilar aportes de las partes interesadas. La agencia también planea lanzar un programa piloto que permita a los desarrolladores seleccionados de anticuerpos monoclonales adoptar una estrategia de pruebas principalmente no basadas en animales en estrecha consulta con el regulador. Un estudio piloto acompañante informará sobre estos cambios de políticas y actualizaciones de orientación que la FDA está implementando.
Foto: Erik Veland, vía Getty Images