Una terapia experimental de ARN de Avidity Biosciences ha mostrado resultados tempranos de ensayos clínicos que muestran que redujo a la mitad la expresión de un gen en la raíz de una forma rara e hereditaria de distrofia muscular sin terapias aprobadas por la FDA. Además, los pacientes en el estudio están mostrando signos de recuperación de la función muscular.
Basándose en estos resultados iniciales anunciados el miércoles, Avidity dijo que planea acelerar el inicio de cohortes adicionales en el estudio de Fase 1/2 que podrían respaldar una solicitud de aprobación regulatoria en esta enfermedad, la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). Más detalles sobre los datos llegarán pronto. Avidity planea presentar los resultados preliminares durante la reunión anual del Congreso Internacional de Investigación de la Sociedad FSHD, que se llevará a cabo en Denver el jueves y viernes.
En FSHD, la sobreexpresión del gen DUX4 en el músculo esquelético activa genes que son tóxicos para las células musculares. Los pacientes experimentan una debilidad muscular progresivamente empeorada en todo el cuerpo. Eventualmente, los pacientes con FSHD deben usar una silla de ruedas para moverse. Avidity estima que entre 16,000 y 38,000 personas en los EE. UU. tienen esta enfermedad rara.
Avidity, con sede en San Diego, tiene como objetivo tratar la FSHD silenciando el gen culpable. Su terapia, anteriormente conocida como AOC 1020 y ahora renombrada como delpacibart braxlosiran (del-brax), es parte de una nueva clase de terapias de ARN llamadas conjugados de oligonucleótidos de anticuerpos. Estas terapias consisten en un anticuerpo que dirige la entrega de la terapia a las células musculares. Este anticuerpo está vinculado a un oligonucleótido que modifica la función del ARN de alguna manera. En el caso de del-brax, el componente de ARN es ARN pequeño interferente (siRNA) destinado a reducir la expresión del ARN mensajero DUX4, lo que a su vez reduce la expresión de la proteína DUX4.
Del-brax se está evaluando en un ensayo clínico de Fase 1/2 doble ciego y controlado con placebo en el que 39 participantes fueron asignados al azar para recibir una de las dosis. Los resultados preliminares anunciados el miércoles son para 12 pacientes que recibieron la dosis baja. En promedio, estos pacientes experimentaron una reducción del 50% o más en los genes regulados por DUX4. Las pruebas también mostraron reducciones medias del 25% para un biomarcador circulante novedoso y creatina quinasa, una medida clave para el daño muscular.
El ensayo clínico de del-brax no tiene el poder estadístico para evaluar el beneficio de la función muscular, pero está explorando medidas de movilidad y fuerza muscular. También está recopilando resultados informados por los pacientes y medidas de calidad de vida. Avidity dijo que los resultados iniciales muestran una mejora en la fuerza muscular de las extremidades superiores e inferiores, así como una mejora funcional evaluada por la capacidad de los pacientes para usar sus brazos. Los comparadores son un placebo y un estudio de historia natural.
Hasta ahora, la terapia parece ser segura y bien tolerada. En una presentación a inversores, Avidity dijo que los eventos adversos más comunes fueron fatiga, erupción cutánea, anemia y escalofríos. Todos los eventos adversos reportados en el estudio se clasificaron como leves o moderados. No hubo eventos adversos graves y ningún paciente abandonó el ensayo.
En una nota enviada a los inversores, el analista de Leerink Partners, Joseph Schwartz, señaló que los ejecutivos de Avidity dijeron anteriormente que, según estudios de genética humana y datos de ratones, estarían satisfechos con un cambio del 20% en la expresión génica. Los resultados superaron ampliamente esa marca.
“En general, consideramos que estos datos son impresionantes, especialmente considerando que los datos son de la primera y más baja cohorte de dosis”, dijo Schwartz. “Además, los datos respaldan que dirigirse directamente a DUX4 puede tener un impacto positivo en la función tan pronto como a los 4 meses y son claramente el resultado del enfoque riguroso de [Avidity] en FSHD”.
Avidity enfrenta competencia en FSHD. Similar a Avidity, Dyne Therapeutics utiliza un anticuerpo dirigido para entregar oligonucleótidos para abordar genes causantes de enfermedades. Pero el programa de FSHD de Dyne aún está en fase preclínica. Sus programas más avanzados están en distrofia miotónica tipo 1 y distrofia muscular de Duchenne. Sanofi está diversificando sus apuestas en la enfermedad muscular rara. Una alianza de 2022 con la startup de ARN miRecule está desarrollando una terapia para FSHD que emplea un anticuerpo de Sanofi, investigación que aún está en fase preclínica. El mes pasado, Sanofi pagó a Fulcrum Therapeutics $80 millones por adelantado por los derechos fuera de los EE. UU. a losmapimod, una pequeña molécula diseñada para modular la expresión de DUX4. Este medicamento de Fulcrum está en pruebas de Fase 3.
Imagen de dominio público por el usuario de Flickr de la Biblioteca de Imágenes de Biotecnología del Berkshire Community College.